Hra je inspirovaná filmovou trilogií o Spidermanovi a klasickými Spidermanovskými komiksy. Ve hře Spiderman: Friend or Foe musí hráči porazit a následně spojit síly s filmovými postavami jako je Doc Ock, Zelený Goblin, Venom a Sandman a vyrazit na epické dobrodružství za vítězstvím nad celosvětovou hrozbou. Během originálního herního příběhu a dech beroucích bitev fanoušci ovládají Spidermana a jednoho parťáka z řad mnoha Super-hrdinů nebo Super-zlosynů a používají unikátní bojové pohyby a styly, když se přepínají mezi postavami, aby provedli týmové kombo a porazili nepřítele. Vůbec poprvé obsahuje nějaká Spidermanovská hra unikátní kooperační mód, ve kterém se ke hře může kdykoliv připojit přítel, převzít kontrolu nad Spidermanovým partnerem a hráči poté mohou projít hrou společně a své oblíbené úrovně si zopakovat.