V nehostinné pouštní oblasti deset let po událostech v Raccoon City je hlavní hrdina Chris Redfield konfrontován s další noční můrou. Na tuhle konfrontaci ovšem nebude sám. Ve hře Resident Evil 5 se zmocníte také ženské postavy z Resident universa jménem Rebecca Chambers.

Hra si bere některé mechanismy z předchozího čtvrtého dílu, což znamená, že se na hru opět díváte z pohledu za ramenem hlavní postavy. Hra ohromí především dokonale vypiplanými postavami s nevídanou mimikou a takřka dokonalými vlasy. Prostředí je navíc ještě interaktivnější než dříve a maso-chtivý lidé nakažení virem se na vás budou vrhat v masivnějším počtu. S větším náporem nebezpečí ale také roste bohatší arzenál zbraní na dálku a speciální údery nohou i rukou na blízko.