Příběh The Phantom Pain se odehrává celých devět let po událostech z Metal Gear Solid V: Ground Zeroes, kdy se Snake, neboli Big Boss probouzí z téměř desetiletí trvajícího kómatu. Píše se rok 1984 a Studená válka stále hrozí světu zkázou. Snake, plný hněvu, se vydává na svou odplatnou pouť s jediným cílem - najít a zničit tajemnou organizaci XOF.

ichý zabiják
Jedna z oblíbených postav série, Snake, se vrací, přičemž následkem výbuchu přišel o svou levou paži, která musela být nahrazena kovovým hákem. To ovšem nikterak neubírá na jeho smrtícím umění, kterému se coby tajný agent učil desítky let. Big Boss je především potichu se pohybujícím zkušeným veteránem, který se ovšem v případě nutnosti rovněž dokáže chopit zbraně a zasadit nepříteli pár smrtících střelných ran.