Akce z pohledu třetí osoby, jejímž hlavním hrdinou je agent CIA Hayden Tenno. Jeho primárním posláním jsou tzv.. čistící mise, které mají zahladit nepovedené operace, o kterých se nesmí nikdo dozvědět.

Na začátku hry je Tenno povolán do státu Lasria, který patřil pod Svaz Sovětských Socialistických Republik. V Lasrii probíhal dlouho výzkum biologických zbraní, který se vymkl kontrole a Lasria se tak nachází ve válečném stavu, kde proti sobě bojují dvě frakce - zmutovaní lidé a dobře vyzbrojená armáda. Tenno je hned na začátku hry infikován virem, který způsobuje, že se celá jeho pravá ruka dokáže spontánně proměnit ve smrtící zbraň, na jejímž konci je čni trojcípá zbraň glaive připomínající bumerang, či spíše hvězdici.

Tenno může glaive používat k likvidaci nepřátel na několik různých způsobů. Tam kde nepomůže glaive si pak hrdina může vypomoci konvenčním zbraňovým arzenálem. Glaive lze házet po vzdálenějších nepřátelích, ale je použitelná i v bojích na blízko. Hlavně však dokáže absorbovat elementální energii (oheň a elektřina), což se dá využít nejen pro různé jednoduché hádanky, ale i pro likvidaci nepřátel s přidanou hodnotou (bonusy za likvidaci nepřítele zeelektrizovanou zbraní atd. .).